¿Por qué hay tantas enfermedades raras?

Las enfermedades raras se definen, fundamentalmente, por su baja prevalencia en la sociedad, no por los órganos o partes del cuerpo a los que afectan. Son enfermedades minoritarias, que afectan, cada una de ellas, a poca o muy poca gente. Y es una definición arbitraria, epidemiológica, que ni siquiera es compartida en todos los países del mundo¹. Mientras que, en España, y en el resto de los países de la Unión Europea, una enfermedad rara es aquella que afecta a menos de 5 personas de cada 10.000 nacimientos (lo cual habitualmente se traduce por las que afectan a menos de 1 de cada 2.000 personas nacidas), en Estados Unidos las enfermedades raras se definen como aquellas que afectan a menos de 200.000 ciudadanos estadounidenses. Teniendo en cuenta la población actual de Estados Unidos, esta cifra supone alrededor de 1 de cada 1.700 personas nacidas en ese país. En Japón, las enfermedades raras se contabilizan como aquellas que afectan a menos de 1 de cada 50.000 japoneses. Teniendo en cuenta la población actual de Japón, esta cifra se corresponde aproximadamente con 1 de cada 2.500 personas nacidas en ese país. Por lo tanto, podríamos decir que las enfermedades raras son, de alguna manera, menos raras en Estados Unidos, y algo más raras en Japón, en comparación con Europa. Adicionalmente a su prevalencia, las enfermedades raras tienen un criterio clínico que completa su definición como enfermedades graves, crónicas y que conlleven algún tipo de discapacidad o elevada mortalidad. Como bien explica Gemma Marfany en el prólogo, uno de los primeros médicos que se dedicó a investigar y tratar las enfermedades rara fue Víctor McKusick, a quien debemos también el primer catálogo de enfermedades raras, que posteriormente dio origen al portal OMIM², al que me referiré más adelante.

Según la fuente que usemos para informarnos, obtendremos cifras diversas en cuanto al número de enfermedades raras que conocemos. Hay miles de ellas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recoge alrededor de 5.500 enfermedades raras en su clasificación internacional de enfermedades (ICD, en sus siglas en inglés)³. El Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos habla de 7.000 enfermedades raras⁴. La Comisión Europea informa de entre 6000 y 8000 enfermedades raras⁵. EURORDIS, que es una asociación europea que agrupa a pacientes de unas 1.000 enfermedades raras, indica en su página web que se han identificado alrededor de 6.000 enfermedades raras⁶. Y, en España, la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER) refiere más de 7.000 enfermedades raras⁷. Por lo tanto, si tenemos en cuenta todas estas estimaciones, podríamos aseverar, con relativa cautela, que conocemos entre 5.500 y 8.000 enfermedades que podemos calificar como raras. ¿Por qué estos números y por qué esta disparidad de cifras?

Cartel de la campaña 'En enfermedades raras, ¿más vale prevenir que curar?' (2024), de Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).

En primer lugar, dado que no hay un acuerdo internacional en el umbral a partir del cual una enfermedad poco frecuente debemos contabilizarla como rara, aquí tenemos una primera fuente de variabilidad. En segundo lugar, la definición de una enfermedad rara, que puede o no tener en cuenta el número de subtipos de la enfermedad, asociados a mutaciones en diversos genes, también puede hacer variar esta contabilidad. Por ejemplo, el albinismo es una enfermedad rara cuya prevalencia en Europa y Norteamérica se estima en 1 de cada 17.000 personas o, siendo más prudentes, en 1 de cada 10.000 a 20.000 personas nacidas. Pero el albinismo lo podemos contabilizar como "una" enfermedad rara o, por el contrario, tener en cuenta que hay descritos 22 tipos de albinismo, asociados a mutaciones en otros tantos genes. De ahí que la suma final nos saldrá diferente si contamos albinismo como "1" o como "22" enfermedades raras. Lo mismo sucede con otra enfermedad rara, la acromatopsia, que afecta a alrededor de 1 de cada 30.000 nacimientos, y de la que se conocen al menos cinco subtipos, asociados a mutaciones en cinco genes diferentes.

"Podríamos aseverar, con relativa cautela, que conocemos entre 5.500 y 8.000 enfermedades que podemos clasificar como raras".

En tercer lugar, teniendo en cuenta que la mayoría (~80 %) de las enfermedades raras son de origen genético [son congénitas, las personas nacen con esa enfermedad rara; y el resto (~20 %) están relacionadas con alergias, infecciones y causas ambientales], podríamos llegar a deducir que debería haber tantas enfermedades raras como genes tenemos en nuestro genoma. Si tenemos alrededor de 20.000 genes, deberíamos poder describir 20.000 enfermedades raras, una para cada gen. Una para cada vez que uno de esos 20.000 genes dejara de funcionar correctamente. Y no es así. No puede ser así porque hay muchos genes que son esenciales para la vida, sin los cuales no puede desarrollarse, primero, el embrión y, luego, el feto. Son genes cuyas mutaciones son incompatibles con la vida y provocan la interrupción espontánea del embarazo en algún momento, frecuentemente en las fases iniciales, por lo que habitualmente son situaciones que suelen pasar desapercibidas.

También contribuye a la discusión sobre el número de enfermedades raras el hecho cierto de que hay genes cuyas mutaciones, distintas, causan enfermedades raras diferentes. Por ejemplo, mutaciones en el mismo gen de la distrofina pueden dar lugar a la distrofia muscular de Duchenne y a la enfermedad de Becker. O como las mutaciones en el gen USH2A, que pueden causar retinosis pigmentaria, asociado a ceguera, o el síndrome de Usher, asociado a la sordoceguera.

Aproximadamente dos tercios de todas las enfermedades raras afectan a recién nacidos, a niños, en general a pacientes en edad pediátrica. Aunque, desafortunadamente, debido a la mortalidad superior de los niños afectados por enfermedades raras graves, el número total de pacientes con enfermedades raras en un momento determinado siempre es más alto en adultos. Este número total de personas con enfermedades raras también es motivo de discusión, debido a la complejidad para recabar datos fiables y precisos de todos los países del mundo. En España, FEDER contabiliza aproximadamente tres millones de personas con alguna enfermedad rara, cifra que corresponde a un porcentaje del 6,3% teniendo en cuenta la población española actual⁸. La Comisión Europea eleva esa cifra hasta treinta millones de personas que conviven en Europa con alguna enfermedad rara. Cálculos y estimaciones más recientes, llevadas a cabo por investigadores de OrphaNet, el portal y base de datos de enfermedades raras creado en Francia en 1997, nos hablan de un porcentaje algo inferior, que oscilaría entre el 3,5 y el 5,9% de la población mundial⁹. Lo cual representaría alrededor de 300 millones de personas en el mundo con alguna enfermedad rara.

Por simplicidad, en este libro usaré el porcentaje del 6% como estimación del número de personas con alguna enfermedad rara. En cualquier caso, lo importante y lo que os quiero subrayar es que se trata de un número de personas muy relevante que no tiene nada de raro. Estoy hablando de millones de personas, tanto en España como en Europa o en el mundo entero. La paradoja de las enfermedades raras es que, a pesar de que cada una de ellas afecta a un número limitado de pacientes, globalmente afectan a un gran número de personas, por el simple hecho de que hay miles de estas enfermedades raras. Esta es una conclusión contraintuitiva (dado que había pocos pacientes afectados de cada una de estas enfermedades, era aparentemente imposible dedicar los recursos que todas ellas necesitaban) que durante años hizo que muchos de estos pacientes no recibieran toda la atención clínica y el interés de la comunidad investigadora que precisaban, más allá de cuidados paliativos, ocupándose de los síntomas tratables, precisamente por su baja frecuencia en la población. Hasta que, en la primera década de este siglo XXI, se lanzaron diferentes proyectos enfocados directamente a investigar, diagnosticar y tratar a personas con enfermedades raras. La Comisión Europea creó el Programa Europeo Conjunto sobre Enfermedades Raras (EJPRD, European Joint Programme on Rare Diseases), con el que se estableció la investigación en enfermedades raras como una prioridad temática, siguiendo una recomendación en esta misma dirección del Consejo de Europa de 8 de junio de 2009¹⁰. En España, el Gobierno creó el consorcio público Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)¹¹ en 2006, bajo el paraguas del Instituto de Salud Carlos III, con dos objetivos muy claros: progresar en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades raras, e investigar sobre nuevas estrategias diagnósticas genéticas y desarrollar nuevas terapias para tratar el mayor número posible de enfermedades raras¹². Estos objetivos están perfectamente alineados con los del Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC, International Rare Diseases Research Consortium)¹³ creado en 2011 conjuntamente por la Comisión Europea y el Instituto Nacional de la Salud (NIH) de Estados Unidos.

"Aproximadamente dos tercios de todas las enfermedades raras afectan a pacientes en edad pediátrica".

En el Instituto de Salud Carlos III también existe el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)¹⁴, que colabora con el Ministerio de Sanidad en el desarrollo del Registro Estatal de Enfermedades Raras y en la Estrategia Nacional para estas enfermedades.
 

El porcentaje del 6% que representa la población con alguna enfermedad rara resulta algo difícil de imaginar. Si fuera un número redondo (por ejemplo, 10%), sería mucho más fácil de visualizar y calcular, a partir de la población de cualquier ciudad o país. Pero un 6% exige un poco más de esfuerzo matemático. Por eso os incluyo en este capítulo un listado de las diez ciudades españolas más pobladas, con su población oficial en el año 2021, y el número estimado de personas con enfermedades raras (EE.RR.) que podría haber en cada una de ellas, para que todos seamos conscientes de la magnitud que representan estos conciudadanos nuestros (tabla 1). 

Tabla 1. Estimación de personas con enfermedades raras en las diez ciudades españolas con mayor número de habitantes.

La tabla nos dice que en Madrid podría haber alrededor de doscientas mil personas con alguna enfermedad rara (más de dos veces la gente que cabe en el estadio de fútbol del Real Madrid lleno hasta la bandera), y 100.000 en Barcelona (aproximadamente los que caben en el estadio del Fútbol Club Barcelona). Son números muy importantes que deberían hacernos reflexionar cuando pensemos en las enfermedades raras. Ya veis que son más comunes y afectan a mucha gente a nuestro alrededor, mucha más de la que imaginábamos.

Otra manera de verlo, y quizás una regla nemotécnica para no olvidarse de la prevalencia de las enfermedades raras en la población en general, es convertir el 6% a una relación. Ese porcentaje corresponde aproximadamente a 1 de cada 16 personas con quienes nos cruzamos cada día por la calle. Y esta seguramente sea una cifra que ya nunca más olvidemos.

Hay muchos tipos de enfermedades raras, miles de ellas como ya os he contado, y su prevalencia en la población es muy variable. Desde las que rozan el umbral y afectan a 1 de cada 2.000 personas nacidas hasta las que apenas se detectan más que en una de varios millones de personas. OrphaNet publica regularmente un listado de las EE. RR.¹⁵ con sus prevalencias en la población, y de muchas de ellas no hay ni siquiera estimaciones, dado que solamente se conocen o se han descrito de 10 a 100 familias en todo el mundo, o menos. Son enfermedades ultrarraras, extremadamente poco frecuentes. Un buen número de estas enfermedades de tan baja prevalencia corresponde a deleciones o duplicaciones en alguno de los cromosomas. Un fragmento del genoma desaparece (y con él todos los genes que incluía) o se duplica, y esta alteración cromosómica es la que produce la correspondiente enfermedad rara. A todas estas alteraciones en los cromosomas se las conoce por el nombre de aneuploidías.

Entre las enfermedades raras, pero relativamente comunes, encontramos la enfermedad poliquística renal o la fibrosis quística, que son las más frecuentes y afectan aproximadamente a 1 de cada 2.000 (1:2.000) personas, con un rango de 1-5:10.000 personas nacidas¹⁶. Una enfermedad devastadora como la distrofia muscular de Duchenne afecta a 1:3.600 varones, dado que es una de las EE.RR. con herencia ligada al sexo, cuyo gen afectado está en el cromosoma X. Las enfermedades raras de origen mitocondrial, causadas por mutaciones en el genoma nuclear o mitocondrial, representan aproximadamente 1:5.000 personas nacidas. Un poco menos frecuente es la cistinuria, que afecta a 1:7.000 personas o la fenilcetonuria, que afecta a 1:10.000 personas. El albinismo, globalmente, considerando todos sus tipos, afecta a 1:17.000 personas. Ahora bien, hay países en África, como Tanzania, donde se han contabilizado prevalencias de albinismo de hasta 1:1.500 personas, diez veces más que en Europa, por las razones anteriormente citadas. Lo mismo sucede con la enfermedad de la sangre beta-talasemia, cuya incidencia mundial es de 1:100.000, pero que en Europa, especialmente en los países mediterráneos, asciende hasta 1:10.000. La acromatopsia, o imposibilidad de percibir la visión en color, tiene una incidencia que oscila entre 1:30.000-60.000 personas nacidas. La disqueratosis congénita afecta a 1:100.000 personas. Y entre las ultrarraras¹⁷ está la progeria, el envejecimiento acelerado, que afecta aproximadamente a 1:8.000.000 personas.

Análisis ultraestructural de la envoltura nuclear en fibroblastos de sujetos con HGPS (progeria). Autores: Mauro Paradisi, Dayle McClintock, Revekka L Boguslavsky, Christina Pedicelli, Howard J Worman and Karima Djabali.

Analizando las cifras globales de EE.RR. y pacientes con EE.RR., en el estudio citado de OrphaNet se indica que el 84,5% de todas las EE.RR. tienen una prevalencia bajísima, inferior a 1:1.000.000. En otras palabras, la mayoría de las EE.RR. afectan a poquísimos pacientes. Pero, por otro lado, el 80% de las personas con EE.RR. derivan de apenas 149 de estas 6.000-8.000 enfermedades raras, que, además, tienen una incidencia mucho más relevante en la población, y afectan a 1-5:10.000 personas nacidas. En resumen, la mayoría de las EE.RR. tienen muy pocos pacientes, y la mayoría de los pacientes con EE.RR. corresponden a muy pocas de estas enfermedades raras.

En cualquier caso, da igual cómo de poco frecuente sea una enfermedad rara. Todas merecen ser investigadas, diagnosticadas y, en lo posible, tratadas. O por lo menos todas merecen que haya algún laboratorio en el mundo que trabaje con ellas, que trate de entender cómo se originan y qué se puede hacer para evitarlas, o para tratar todos o algunos de sus síntomas más relevantes o discapacitantes que las acompañan. Toda familia con algún hijo con una enfermedad rara debe poder aspirar a que algún investigador o profesional sanitario en algún lugar del mundo se interese por la enfermedad rara que afecta a su niño. Por ello, iniciativas como el CIBERER, el EJPRD, el IRDiRC y otras similares son tan relevantes en el panorama nacional, europeo e internacional, para que los investigadores podamos descubrir nuevos sistemas de diagnóstico para detectar las EE.RR. y nuevos tratamientos para curarlas.

La enorme variedad de EE.RR. plantea diversos retos y dificultades para abordarlas. Su heterogeneidad y el hecho cierto de que pueden afectar a cualquier parte del cuerpo y en cualquier momento de la vida hacen que su gestión hospitalaria sea muy compleja y requiera esfuerzos de muchos especialistas. Por lo tanto, la investigación clínica sobre EE.RR. debe ser multidisciplinar. El gran número de EE.RR. conocidas y de genes cuyas mutaciones pueden causarlas también plantea desafíos importantes a los esfuerzos en diagnóstico, que trataré en sucesivos capítulos. Todo ello hace que, globalmente, las EE.RR. sean insuficientemente conocidas en ámbitos médicos, cueste mucho diagnosticarlas y todavía más desarrollar alguna terapia que pueda usarse para tratarlas. Estos son los retos que tenemos tanto los investigadores básicos que estudiamos estas EE.RR., a través de modelos animales o celulares, como los investigadores clínicos, a través de los poquísimos pacientes que a veces tienen ocasión de poder visitar y analizar.

*Si te ha parecido interesante, no pierdas la oportunidad de hacerte con uno de los últimos ejemplares de '¿Por qué mi hijo tiene una enferdad rara?' (Next Door Publishers, 2023), de Lluis Montoliu, accediento a la página web de su editorial, que está de remate final y con unos descuentos muy interesantes –¡y sólo hasta finales de mes! Después, ya no podrás decir: "no me avisaste"–. 

Notas al pie

1. MONTOLIU, L., «¿Qué son las enfermedades raras?», artículo en el blog Gen-Ética en Naukas, 8 de mayo de 2018, https://montoliu.naukas.com/2018/05/08/que-son-las-enfermedades-raras/

2. Online Mendelian Inheritance in Man: https://www.omim.org/

3. https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/rare-diseases

4. https://rarediseases.info.nih.gov/about

5. https://ec.europa.eu/info/research-and-innovation/research-area/health-research-and-innovation/rare-diseases_en

6. https://www.eurordis.org/information-support/what-is-a-rare-disease/

7. https://www.enfermedades-raras.org/enfermedades-raras/conoce-mas-sobre-er/preguntas-frecuentes

8. El Instituto Nacional de Estadística (INE) indica que, a 1 de enero de 2022, los datos provisionales de población en España corresponden a 47432805 habitantes. https://www.ine.es/

9. NGUENGANG WAKAP, S., LAMBERT, D. M., OLRY, A., RODWELL, C., GUEYDAN, C., LANNEAU, V., MURPHY, D., LE CAM, Y. y RATH, A., «Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: Analysis of the Orphanet database», Eur J Hum Genet, 28 (2): 165-173, febrero de 2020.

10. https://www.ejprarediseases.org/what-is-ejprd/project-structure/

11. https://www.ciberer.es/

12. LUQUE, J., MENDES, I., GÓMEZ, B., MORTE, B., LÓPEZ DE HEREDIA, M., HERRERAS, E., CORROCHANO, V., BUEREN, J., GALLANO, P., ARTUCH, R., FILLAT, C., PÉREZ-JURADO, L. A., MONTOLIU, L., CARRACEDO, Á., MILLÁN, J. M., WEBB, S. M., PALAU, F., CIBERER Network y LAPUNZINA, P., «CIBERER: Spanish national network for research on rare diseases: A highly productive collaborative initiative», Clin Genet, 101 (5-6): 481-493, mayo de 2022.

13. https://irdirc.org/who-we-are-2/

14. https://www.isciii.es/QuienesSomos/CentrosPropios/IIER/

15. https://www.orpha.net/pdfs/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf

16. Estos valores corresponden a Europa, en otros lugares la incidencia de la fibrosis quística es muy inferior.

17. SMITH, C. I. E., BERGMAN, P., HAGEY, D. W., «Estimating the number of diseases - the concept of rare, ultra-rare, and hyper-rare», iScience, 25 (8), 1 de julio de 2022, 104698.